TAREA: "¿QUE TIENE QUE VER LA RANITIDINA & EL OMEPRAZOL CON LAS ENZIMAS?"

La ATP pasa H+K+ es una enzima de membrana que utiliza la energía liberada en el metabolismo del ATP para trasladar iones hidrógeno a través de la membrana hacia los canalículos secretorios de las células parietales e intercambiar estos iones por potasio. Por cada ión hidrógeno secretado, un ión bicarbonato es generado en el citoplasma y transportado a través de la membrana basolateral para ser intercambiado por cloruro. La bomba de protones contiene dos subunidades, una subunidad alfa que es el sitio de fosforilación y de unión del omeprazol, y una subunidad ß que es esencial para la actividad enzimática. El omeprazol es una base lipofílica débil con un pKa de 4, por lo cual a pH cercano a 7 se halla en forma no ionizada y puede atravesar membranas. En el pH ácido del estómago, en cambio, se halla en forma protonada, poco absorbible. El omeprazol es absorbido en intestino y alcanza la célula parietal gástrica a través de la circulación sanguínea. Allí, en los canalículos secretorios, es expuesto a pH menor que 2, convirtiéndose en la forma protonada. De esta manera, el omeprazol queda atrapado y concentrado a nivel de la célula parietal. El omeprazol como tal es inactivo, pero en el medio ácido es convertido rápidamente a su forma activa, una sulfonamida. Este metabolito se une a la subunidad alfa de la ATPasa, expuesta en el lumen, e inhibe a la enzima en forma irreversible. La restauración de la secreción ácida requiere la síntesis de nuevas moléculas de la enzima, lo cual demanda unas 18 horas. La droga ha sido formulada como gránulos de liberación intestinal, lo cual protege al omeprazol de la conversión prematura a sulfonamida en el pH gástrico, luego de ser ingerido. El pico de concentración plasmática se alcanza entre las 2 y 4 horas posteriores a la administración oral de la droga pero, a causa de su unión covalente a la bomba de protones, la acción de una dosis única de omeprazol perdura por más de 24 horas. El omeprazol es rápidamente metabolizado en el hígado por el sistema P450, generándose sulfonas e hidroxiomeprazol que no muestran actividad sobre la secreción ácida. Estudios de toxicidad en animales Estudios de toxicidad a corto y largo plazo realizados en animales muestran una destacable baja toxicidad del omeprazol, salvo el desarrollo de hipergastrinemia y sus consecuencias sobre el crecimiento de células endócrinas gástricas. Dado que la secreción de gastrina por las células G del antro es inhibida por el pH ácido estomacal, la neutralización de este pH lleva a una desinhibición de estas células y al aumento de la secreción de gastrina. Se ha demostrado en roedores que la gastrina promueve el crecimiento de las células enterocromafines productoras de histamina, con la aparición de carcinoides gástricos. Sin embargo, señala el autor, ha sido demostrado también que el desarrollo de estos carcinoides es inducido por la hipergastrinemia y no por una acción directa del omeprazol. Todos los estudios acerca de la mutagenicidad de esta droga han arrojado resultados negativos, señala el autor. Aunque algunos investigadores informaron resultados indicativos de que el omeprazol podría dañar el DNA de las células de la mucosa gástrica, varios científicos, comenta el autor, han criticado duramente el método utilizado y no han podido reproducir esos resultados. Eficacia en el tratamiento a corto plazo A continuación el autor reseña una vasta literatura acerca del tratamiento de la enfermedad por reflujo gastro-esofágico y de la úlcera gástrica y duodenal con omeprazol a corto plazo. La conclusión uniforme de todos los estudios comparativos, indica el autor, es que el omeprazol posee ventajas significativas sobre los antagonistas H2 en cuanto al alivio de los síntomas (dolor, ardor) y la curación de las lesiones. La atenuación y desaparición de los síntomas fue más completa y más rápida con el omeprazol. La mayor ventaja del omeprazol sobre los antagonistas H2 fue observada en pacientes con esofagitis por reflujo. En la úlcera gástrica crónica, en cambio, la tasa de curación comprobada por endoscopía fue levemente mayor (10-15%) con omeprazol que con cimetidina, ranitidina o famotidina. No obstante, destaca el autor, el omeprazol fue especialmente superior a la ranitidina en la úlcera gástrica crónica asociada a antiinflamatorios no esteroideos (81% versus 30% de curación). En aquellos pacientes con úlcera duodenal, el tratamiento con omeprazol produjo una tasa mayor de desaparición de síntomas que la terapéutica con ranitidina (71% versus 58%). La úlcera péptica en pacientes con Sindrome de Zollinger-Ellison ha sido tratada con mayor éxito con omeprazol, especialmente en aquellos casos en que no hubo respuesta a dosis extremadamente altas de antagonistas H2. El autor comenta que, hasta el momento, no se ha demostrado un efecto convincente del omeprazol sobre el sangrado gastrointestinal agudo. La erradicación de H.pylori parece ser, señala, una manera de prevenir la recurrencia de úlceras duodenales. Al respecto, el autor cita estudios que demostraron una erradicación exitosa de H.pylori en pacientes con úlcera duodenal tratados con una combinación de omeprazol y amoxicilina. En otro estudio citado por el autor, se observó una mayor tasa de curación, aunque iguales niveles de erradicación del H.pylori, en pacientes tratados con la combinación omeprazol/amoxicilina que en pacientes que recibieron la combinación de bismuto/metronidazol/tetraciclina/ranitidina. Con este último esquema terapéutico, sin embargo, se observó una mayor frecuencia de efectos adversos. Tratamiento a largo plazo Las enfermedades relacionadas con el ácido, señala el autor, pueden requerir tratamiento intermitente o aún permanente debido a su tendencia a la recurrencia. Este es especialmente el caso de la esofagitis severa por reflujo, comenta, aunque también puede ser necesario en algunos pacientes con úlcera duodenal. A continuación cita varios estudios que, a criterio del autor, demuestran claramente que la esofagitis por reflujo severa tiene una alta tendencia a la recaída y que estas recurrencias pueden prevenirse más eficientemente por un tratamiento de mantenimiento con omeprazol a la dosis de 20 mg diarios o incluso administrado en forma intermitente. La tasa de recurrencia de úlcera duodenal luego de un tratamiento exitoso con omeprazol es similar a la observada luego del tratamiento con antagonistas H2. Sin embargo, en un estudio citado por el autor, los pacientes tratados durante 1 año con omeprazol mantuvieron mayores tasas de remisión que aquellos a los que se indicó ranitidina durante el mismo período. Efectos adversos A continuación el autor reseña los principales efectos adversos que han sido observados durante el tratamiento con omeprazol. En primer lugar señala que existe consenso general en que el omeprazol posee un muy bajo índice de efectos colaterales, tanto en los tratamientos cortos como en los mas prolongados. Por otra parte, indica, estos efectos fueron similares a los observados con antagonistas H2, y probablemente no sean debidos específicamente a las drogas administradas (ej. dolor de cabeza, diarrea, flatulencia, constipación, dispepsia). Luego el autor revisa la literatura existente acerca de la hipergastrinemia atribuible al omeprazol. Según estos estudios, señala, los pacientes tratados con omeprazol, tanto a corto como a largo plazo, presentan un incremento moderado en los niveles séricos de gastrina en ayunas. En el tratamiento prolongado, los valores aumentaron hasta el tercer mes y luego se mantuvieron sin cambios, aún en tratamientos de más de 6 años. Los niveles de gastrina retornaron a valores normales, comenta, luego de suspender la administración de omeprazol. Interacciones medicamentosas A continuación el autor se refiere a las interacciones medicamentosas del omeprazol. Señala que no afecta la absorción de antibióticos ni alcohol, pero que produce un aumento de la absorción de digoxina y nifedipina, aunque esto, opina, probablemente carezca de significancia clínica. Por otra parte, prosigue, el omeprazol puede inhibir parcialmente a aquellas drogas que son metabolizadas por la subfamilia IIC del citocromo P450 hepático (ej. diazepam, fenitoína). Se ha demostrado, comenta, que la inhibición de la secreción de gastrina por cimetidina y ranitidina disminuye la absorción de cianocobalamina unida a proteínas. En el caso de omeprazol, se verificó un descenso leve, pero significativo, en los niveles séricos de cianocobalamina. Sin embargo, aclara, estos niveles se hallaban todavía dentro del rango normal. Efectos sobre la proliferación de células endócrinas gástricas Seguidamente, el autor se refiere a los efectos del omeprazol sobre la proliferación de células endócrinas gástricas. En primer lugar señala que no se han hallado cambios cuantitativos significativos en las células G y D aún después de años de tratamiento con altas dosis de omeprazol. Las biopsias han demostrado un incremento de la densidad de células enterocromafines productoras de histamina entre el tercer y quinto año de terapia con omeprazol, pero este hallazgo fue significativo solamente en aquellos pacientes que presentaban niveles de gastrina superiores a 240 ng/l (4 veces el valor normal). En este último grupo se verificó la presencia de hiperplasia lineal y micronodular, pero en ninguna de las biopsias fue posible observar displasia. Otros estudios, señala el autor, sugieren que la hiperplasia en estos pacientes se debe a la forma más severa de gastritis que presentan. Especulaciones acerca del riesgo de la hipoclorhidria inducida por drogas Algunos autores, comenta, han manifestado preocupación por la posibilidad de que la hipoclorhidria o aclorhidria inducida por drogas pueda llevar al sobrecrecimiento bacteriano e inducir carcinogénesis a través de compuestos nitrosos. Sin embargo, señala, los hallazgos químicos son controvertidos. El hallazgo de que la infección por H.pylori se asocia con un riesgo aumentado de adenocarcinoma gástrico, subraya la importancia de la gastritis en la secuencia gastritis-hipoclorhidria-carcinoma (la gastritis crónica es la principal causa de hipoclorhidria). El autor cita un estudio realizado en pacientes tratados con cimetidina durante 10 años, en el que no se detectó aumento del riesgo de cáncer gástrico. Finalmente, el autor se refiere al posible efecto de la hipergastrinemia sobre el desarrollo de cáncer de colon. En contra de la opinión general, advierte, la gastrina no tiene efectos tróficos sobre el tracto gastrointestinal más allá de la mucosa productora de ácido. No se han presentado evidencias, señala, de que una moderada hipergastrinemia luego del tratamiento con omeprazol pueda ser relevante para el desarrollo y crecimiento del cáncer de colon. Conclusiones El omeprazol, concluye el autor, es un agente altamente efectivo para el tratamiento de todas las enfermedades relacionadas con acidez, con una excelente relación riesgo-beneficio. Aventaja a los antagonistas H2, dado que cura significativamente más pacientes y con mayor rapidez. Las investigaciones clínicas, bioquímicas y morfológicas han demostrado, señala, que el omeprazol también resulta seguro para el tratamiento prolongado de este grupo de patologías.